清洁验证的在线TOC方法:应用PAT原理,增强自动化程度、真正质量控制且降低成本

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发表时间:2020-06-01 22:50作者:Sievers分析仪来源:Sievers分析仪网址:https://mp.weixin.qq.com/s/_Jr_wQVINV_xADE9HQ9GCQ

由于复杂性提高及成本限制,越来越多的药品生产商为其系统和工艺配备自动化。例如,如果由于设备配置、产品或清洗剂的应用,需要复杂的清洗程序,则要求相对耐用的自动系统,以确保完全去除潜在的污染。就地清洗(Clean-in-place,CIP)和离线清洗(Clean-out-place,COP)系统比手动清洗,显示出更高的可靠性和一致性,并为减少人为错误提供保证。虽然CIP系统自动化将导致资金成本的提高,但运行成本可显著下降。除了日常系统功能,诸如为玻璃清洗机上样或从控制点启动系统运行,CIP系统可应用到工艺流程中的某些点,消除手动操作行为的风险。


本应用文献提供通用的指导,如何使用Sievers® 500 RL在线TOC分析仪,监控经过自动CIP工艺的最后注射用水(WFI)或纯化水(PW)步骤。



自动CIP工艺概述

一般来说,制药工艺设备、管道、接头、玻璃器皿和备件的所有自动清洗顺序遵循的工艺流程,从最后的漂洗步骤抽取样品,并按照经验证的分析方法进行分析。该步骤通常包括TOC、电导率和pH。如果它们也需要通过公司的正规验证过程的话,则其他试验,如细菌内毒素或微生物限度,也会需要。在最后漂洗步骤之后,应对设备进行有记录的目视观察以确保设备是清洁的。从低成本且高效可靠的工艺设备清洗,到提高产品质量,CIP技术对于生产设备具有显著的优势。CIP系统可包括当前循环和再循环步骤,以便降低运行和废水成本¹。


纯化水预漂洗和排放

纯化水预漂洗和排放是生物或活性制药成分(API)生产设备自动清洗工艺的第一步骤。第一步骤主要去除设备表面上存在的大量污染物或痕量物质。当与设备表面接触之后,通常将漂洗溶液送到排放口,而不是再循环,以防止CIP系统的污染。鉴于此阶段的目的是去除设备表面的大量残留和任何痕量物质,在这个阶段,取样测定TOC、pH或电导率,没有价值。


纯化水清洗剂的清洗和排放

这个步骤,使用酸性或碱性清洗剂清洗工艺设备。此清洗步骤用于去除此前纯化水(PW)预漂洗时没有清除的物质。此步骤可能在工艺设备表面和相关管道遗留痕量的清洗剂残留。在工艺过程的这一点,如果存在清洗剂,电导率将急剧上升。然后通过停止CIP装置的供应,并让待清洗设备达到合适的操作规格,再次冲洗,然后排放。此步骤再循环,也并不少见。

带有iOS的500 RL在线TOC分析仪


纯化水后漂洗和排放

清洗剂清洗之后,使用PW来漂洗设备表面,去除清洗剂的痕量残留以及任何潜在的残留产品或物质。漂洗溶液通常送到排水口,而不进行再循环,以防止CIP系统的污染。PW漂洗液冲洗系统和设备之后,TOC和电导率水平应较低。还是很少在本步骤之后测量TOC、PH或电导率,因为预计PW或WFI仍然含有残留的清洗剂和其他残留产品。


注射用水漂洗、再循环、测量和排放

末段的WFI漂洗,包括泵送WFI到CIP漂洗罐及相关管道,然后到达设备末端。如果可行,该溶液通常进行再循环以监控电导率和TOC水平。此工序的最后WFI步骤彻底漂洗用于生产环节的相关管道和设备。此步骤最适合监控TOC和电导率,二者都可以通过Sievers 500 RL在线TOC分析仪进行测量。任何痕量的清洗剂残留将通过该分析仪的TOC和电导率测量进行指示。


为了释放设备用于以后的工艺过程,必须符合所有的验证运行参数,而且TOC和电导率结果必须在公司规定的容许值或合格标准[即TOC< 1 ppm(mg/L),电导率< 10 µs/cm]之下。


PAT应用:用于清洁验证²的在线TOC分析

为减少与清洁验证相关的停机时间,应用过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)³,各公司将Sievers 500 RL在线TOC分析仪放置在CIP回流管道,监控清洗过程的最后步骤,以确保系统的清洁,并且实时放行设备。如何应用Sievers 500 RL在线TOC分析仪获得高质量水平及成本节约?


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与其他清洁或冲洗周期相比,通常WFI漂洗循环非常快速,只持续很短的时间,取决于某些运行参数。同时,某些末段的漂洗循环连续地排放,直到达到一定水平的电导率或体积,因此急剧增大WFI水生产和废水处理的成本。这些局限促使各公司在验证的时段内对其末段WFI漂洗进行再循环,使得TOC分析仪可进行取样,并向PLC/SCADA系统反馈数据。大多数CIP系统配有CIP供液和回流泵,只需要最小水量在整个系统提供正吸,从而为再循环和准备进行的适当分析(例如TOC、电导率、流量、pH、温度)提供机会。


自动化是在线TOC分析的另一要素。在制药行业有众所周知的案例,在其中可自定义PLC或SCADA控制命令,可从几分钟到几个小时在任何位置保持再循环。有时药品制造厂商利用自动化水平连续地再循环,并在获得一定水平的电导率、pH或流量后进行保持,以便让仪器进行适当的取样。一旦样品分析后,即可确认再循环步骤,及完成以后的步骤。更高的自动化已经内置在Sievers 500 RL的设计中,并让仪器与PLC或SCADA系统进行通讯。当WFI回流到CIP平台进行TOC和电导率测量时,TOC分析仪开始分析。


图1. 安装于在线清洗验证工艺过程中的
Sievers 500 RL在线TOC分析仪


Sievers 500 RL分析仪置于待机模式,直到最后的WFI步骤,这时被激活以监控水的状态。在监测过程中,TOC分析仪继续与PLC或SCADA系统通讯,提供实时结果。在这一点上,TOC和电导率分析在整个漂洗步骤中一直进行,直到系统排水前的适当时间。一旦进行测量而且TOC、电导率、流量或时间参数符合漂洗循环的要求,PLC或SCADA系统然后指示TOC分析仪返回待机模式。当符合验证的合格标准后,设备可释放,并在设备的使用记录中正确记载。


现在设备已经清洗并且核准使用,消除了样品污染的机会以及由于“等待实验室结果”状态造成的设备停机。


鼓励对清洗过程、清洗剂和合格限值全面了解,以确保不会出现由再循环步骤导致的产品或清洗剂残留。⁴


并非所有的在线TOC分析仪均相同

虽然清洁验证从实验室TOC分析转到在线TOC分析的概念不是革命性的,但直到不久前,实际用于实施该变化的可用TOC方法都特别难于实施而且很少成功。


即使某些TOC分析仪指示可直接测量TOC并通过了系统适用性⁵,但这些声明与当前的实验室TOC方法并没有关联性。此外,直接电导率或差示直接电导率TOC方法,当溶液电导率高时(如含氢氧化钠、清洗剂、氯仿等),容易受到干扰。由于专利的Sievers膜电导技术,Sievers 500 RL的在线TOC方法与清洁验证中当前使用的实验室方法一样好用、可靠和准确。